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The research team of Demin Zhou and Lihe Zhang published “Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes in Science Advances”

北京大学药学院周德敏、张礼和研究团队发现三萜天然产物广谱抑制流感、埃博拉和HIV病毒感染的共性作用靶点和机制,成果Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes发表在SCIENCE子刊《Science Advances,有助于揭开传统中药抗病毒的神秘面纱
引发流感、艾滋病、埃博拉出血热等致命性传染病的病毒时刻危害着人类健康,缘于人类对病毒认识的局限,限制了相关抗病毒药物的研发。我国拥有悠久的中草药历史,在数千年的文化传承和历史积淀过程中,录并记载了许多如板蓝根、柴胡、葛根等与抗病毒功能相关的天然中草药。北京大学药学院周德敏、张礼和研究团队长期关注这类中药究竟有没有抗病毒活性? 如果有,其抗病毒的物质基础是什么? 基于这样的物质基础能否促进人类对病毒感染过程及调控的认识,甚至开发出新型抗病毒药物? 为回答以上问题,该团队集中于病毒-宿主细胞识别、膜融合过程,借助于中药所富含的天然产物,发现了三萜天然产物广谱抑制流感、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶点和机制,有助于新型抗病毒药物的研发。
三萜是一类以疏水五环骨架为特征的次生植物代谢物,通常认为是植物防御病原体感染的重要化学成分,广泛存在于自然界,也推测是民间药物中具有重要生物活性的成分,但其真实性及分子机制尚待阐明。周德敏、张礼和研究团队基于本课题组和他人发现的齐墩果酸、合欢酸、白桦脂酸等三萜天然产物拮抗流感病毒和HIV病毒感染的工作基础,最新发现这类物质同样抑制埃博拉病毒的感染。为了揭示这类三萜天然产物广谱拮抗病毒感染的作用机制,该团队以三萜先导物为母核、以构效关系为引导,巧妙设计了末端兼带炔基和光交联基团的可溶性分子探针,继而与病毒/细胞培养液共孵育、光照激活,实现了三萜探针与靶蛋白共价交联,之后通过与含叠氮基团的生物素Click反应,最后捕获、富集和质谱组学证实交联蛋白为病毒膜蛋白。更进一步研究人员对三萜先导物-病毒蛋白复合物进行氨基酸替换、SPR和核磁共振综合分析,解析出三萜先导物结合到一个称为HR2的七肽片段,并覆盖其螺旋构型表面。HR2是包括流感、埃博拉和HIV病毒等IRNA病毒膜蛋白所高度保守的α螺旋样序列,其通过与相邻的、由另一个高度保守的呈α螺旋样序列HR1相互作用形成HR1-HR2三聚体发夹状结构,拉近病毒与细胞膜进而促进其融合。三萜化合物正是通过其疏水五环骨架覆盖在HR2螺旋表面,阻碍了病毒-细胞膜融合所依赖的、HR1-HR2亲和导致三聚体发夹状结构形成这一保守路径,从而表现出广谱的抗病毒活性,也使HR2从被认为是一个undruggable target”变为druggable target”, 为抗病毒药物的研发提供了新的作用靶点和先导结构。
病毒在组成、结构和复杂性方面存在显著差异,生命进化史上的起源也不清楚。三萜天然产物的广泛存在,特别是其通过结合病毒膜蛋白HR2赋予植物宿主自我化学防护功能,提示三萜类天然物可能是大自然调控病毒 与宿主识别的进化产物,病毒家族从一个共同祖先进化而来的学说提供有力的支持,也有助于揭开传统中药抗病毒的神秘面纱。我国中草药资源丰富,其中含有丰富且结构多样的酚类、多酚类、单宁类、萜烯类和生物碱等天然产物,均是长期的生物进化和自然选择的结果。基于传统中草药所含的天然产物的化学生物学研究,有可能是探讨生命本质、认识疾病的发生发展过程、进而发现先导药物的重要途径。
博士研究生司龙龙为第一作者,北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室为通讯单位。该工作获得了基金委、科技部多个基金项目的支持。
论文链接:http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408
 
论文作者司龙龙博士、周德敏教授和张礼和院士
北京大学药学院
 

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